看起来纷繁复杂的事物，背后往往遵循着一条简洁的规律，拥有2000亿个神经元的人脑也不例外。近日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究员刘赐融与中外合作者一起，首次在灵长类大脑皮层中发现了两个方向相反、贯穿始终的“分子梯度轴”，由此绘制出大脑皮层演化“双极地图”。
这一发现不仅终结了神经科学界关于大脑皮层如何扩张的百年争论，更将人们对大脑的理解，从令人目眩的“碎片拼图”升级为简洁优雅的“导航地图”。4月17日凌晨，这一重磅成果在国际顶尖学术期刊《科学》上发表。
图像展示了普通狨猴大脑皮层的侧视图，呈现了本研究所揭示的皮层组织的基本轴。两种不同颜色的神经元群体以对比色展示了两个相反方向的分子梯度。
大道至简
触动刘赐融开展这项研究的，是一次深深的挫败感。
过去十几年，刘赐融一直致力于脑图谱研究。他用超高精度磁共振成像描绘脑区，用空间转录组技术解析神经元的基因指纹，绘制了一幅又一幅越来越精细的大脑地图。2024年，当刘赐融团队在《科学》杂志上发表小脑皮层的跨物种单细胞空间转录组图谱后，他却感到一丝迷茫。
“以前能看到100个脑区，现在有了更精细的数据，能看到200个。以前我知道大脑有十几个功能区域，现在每个网络下还有几十种连接模式，神经元多达200多种。”研究越深入，越让刘赐融觉得，“我根本理解不了大脑”。
这种在极致复杂性中迷失的感觉，促使刘赐融开始了一场哲学思考。“任何复杂的系统，背后都遵循一个简单的规律。”为了找到大脑皮层的组织规律，团队选择了一个“完美模特”——狨猴。它的大脑够小、够光滑，没有人类大脑那些复杂的沟回，能让科学家无死角地采样。他们开发了一套全新三维重建方法，把狨猴大脑切成数以万计的薄片，用基因表达作为身份标签，标记出大脑每个位置的每个细胞。
最终，他们根据这些数据，结合磁共振成像和神经示踪数据，构建了一幅3D全脑地图。当这幅史无前例的精细地图呈现在眼前时，那个令刘赐融梦寐以求的“简单规律”浮现出来。
原来，大脑皮层里藏着两个方向相反的“分子梯度轴”，这根轴有两个端点，一个位于古老皮层，犹如城市里的老城区，处理情绪记忆；另一个则位于初级感觉皮层，犹如城市中的工业区，处理感觉输入。大脑“城市”从这两个端点向中间扩展，在交汇处形成“创新区”，负责思考、决策、想象，这就是高级认知的“联合皮层”。
更神奇的是，这个“双梯度轴”并不是长大后才有，而是出生时就画好了蓝图。随着生长发育，它变得越来越精细，像是被后天经验和基因程序共同打磨出来的“智慧地图”。
刘赐融恍然大悟：学术界关于大脑皮层长期争论不休的“双重起源假说”和“锚点假说”，不过是这张“双极地图”的两个侧面——真理，就藏在两者看似对立的相互作用之中。
推开一扇门
这条基本规律的发现，解决的远不止是一个学术争论，它在脑科学研究中推开了一扇新大门。
首先，它为脑科学研究本身提供了一个强大的“导航系统”。过去的脑图谱像是画满了分界线的行政地图。而这次，研究团队发现，大脑皮层的许多区域实际上是连续变化的梯度，并不是非黑即白的区块。
刘赐融解释，未来，医生和工程师在进行脑机接口电极植入、神经疾病病灶定位时，不该依照“硬边界”定位，而可依据平滑、连续的分子梯度进行精准导航，将电极植入到功能最匹配的“微脑区”。
同时，这项研究为理解人类认知的独特性提供了新视角。研究发现，负责灵长类最高级认知功能的默认模式网络（DMN），恰好位于两个分子梯度的最大交汇区——这里的基因表达最为复杂和特殊，像是一个为智慧精心打造的“化学反应器”。狨猴的额极在解剖连接上尚未像人类那样高度扩张，但其分子特征已与DMN高度融合。这表明，灵长类大脑高级认知网络的分子蓝图，可能早在解剖结构大规模扩张之前就已确立。
尽管狨猴的解剖结构与人类相去甚远，但在负责处理社会性发声（人类语言的前身）的听觉皮层，却与人类表现出惊人的“趋同进化”分子特征。这为探索人类语言起源提供了宝贵的分子线索。
基于这一发现，刘赐融计划在未来五年，用这套方法去研究人工神经网络。他预感，研究所揭示的“双梯度”结构，或许正是下一代更高效、更灵活的类脑智能架构的灵感来源。
1+1+1>3
这项横跨微观基因、介观细胞和宏观网络的研究，绝非一个课题组、一家机构能够独立完成。刘赐融坦言，这次成功得益于一个磨合多年、已深度融合的复合型团队。
2022年，脑智卓越中心与多家单位合作，启动了“狨猴全脑空间转录组”计划。有三个团队加入了这一计划：擅长磁共振成像与空间数据分析的刘赐融课题组、擅长生物信息学的脑智中心孙怡迪课题组，以及杭州华大生命科学研究院副研究员郝世杰团队。
在一个早期项目中，大家很快发现，相互之间存在认知鸿沟——做磁共振的不懂空间转录组，做测序的不懂神经成像，数据整合时的交流如同“鸡同鸭讲”。
“磨合期相当痛苦，也很漫长。”刘赐融说，但大家都没有气馁，开始相互学习——生物信息学团队开始理解磁共振的物理原理，做磁共振的学生也学会了如何解析海量的基因数据。
深度磨合在2024年迎来了首个成果。当时，团队成功绘制出小脑的高精度空间图谱，登上《科学》杂志。这为后续攻坚复杂大脑皮层完成了一次关键的“实战练兵”，最终在本次《科学》论文中得到了完美结果。
“论文中的每一幅图，不是三个团队各自结果的拼凑，而是从实验设计、数据分析到结果解读的深度融合。”刘赐融说，他们开发的三维重建与流线分析框架，将空间转录组数据与功能磁共振、神经示踪等数据精准配准在同一个坐标系下，“这是任何单一团队都无法独立完成的科研壮举”。
此外，这项研究的成功也得益于国际合作。澳大利亚莫纳什大学马塞洛·罗萨教授团队为研究提供了宝贵的逆向神经示踪数据，并将其多年的灵长类大脑研究经验分享给中国团队。
刘赐融说，这项研究受到神经解剖学泰斗迪帕克·潘迪亚的深远指引。早在几十年前，他仅靠极少量猕猴细胞构筑的数据，敏锐提出了大脑皮层起源的假说。“这种从微光中洞见真理的想象力深深震撼了我，也成了探索‘双极地图’的初衷。”遗憾的是，潘迪亚于2020年辞世。此次中国科研团队完善并升华了这个50多年前的科学猜想，或许正是致以先哲的最高敬意。
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